Nhiều kẻ xâm lược đã chinh phục vùng đất này sau khi Nebuchadrezzar chết, gồm Cyrus đại đế năm 539 TCN và Alexander đại đế năm 331 TCN, ông đã chết ở đây năm 323 TCN. Babylon suy tàn sau khi Seleucia tại Tigris, thủ đô mới của Đế chế Seleucid được thành lập. Trong thế kỷ thứ 6 TCN, nó trở thành một phần của Đế chế Ba Tư, sau đó bị Alexander đại đế chinh phục và tiếp tục nằm dưới quyền cai trị của Hy Lạp dưới triều Seleucid trong gần hai thế kỷ. Sau đó, một bộ lạc vùng Trung Á thuộc dân tộc Iran tên là Parthi sáp nhập vùng này, tiếp sau nó lại bị người Sassanid Ba Tư cai quản đến tận thế kỷ thứ 7, Khi người Ả Rập Hồi giáo chiếm đóng.

Năm 600, Iraq là một tỉnh của Đế chế Iran được gọi là tỉnh khvarvaran, Iraq đã thuộc tỉnh này từ thời Cyrus đại đế. Hệ thống tưới tiêu nông nghiệp chằng chịt của vùng hạ Tigris và Euphrates và tiền nộp cống của các dân tộc như Diyala và Karun là nguồn tài nguyên cơ bản của triều đại Sassanid.

Thuật ngữ "Iraq" trong tiếng Ả Rập, là một từ có nguồn gốc ở từ Ērāk trong tiếng Ba Tư có nghĩa là "hạ Iran" lúc ấy vẫn chưa được sử dụng; vào giữa thế kỷ thứ 6, Đế chế Iran đang ở triều đại Sassanid và được hoàng đế Khosrow I chia ra thành bốn vùng, trong đó vùng phía tây được gọi là Khvārvarān, gồm đa phần Iraq hiện nay và lại được chia tiếp thành các tỉnh nhỏ hơn như Mishān, Asuristān, Ādiābene và Hạ Media. Thuật ngữ Iraq được sử dụng rộng rãi trong tiếng Ả Rập thời trung cổ để chỉ vùng trung tâm và phía nam nước cộng hòa ngay nay về mặt địa lý chứ không phải là thuật ngữ chính trị, không hề vẽ ra các biên giới chính xác.

Vùng Iraq ngày nay phí bắc Tikrit ở thời Hồi giáo được gọi là Al-Jazirah, có nghĩa là "Hòn Đảo" và để chỉ "hòn đảo" nằm giữa sông Tigris và Euphrates. Về phía nam và tây là xa mạc Ả Rập, nơi sinh sống của phần lớn các bộ lạc Ả Rập, những người thỉnh thoảng lại công nhận quyền chúa tể của các vị Hoàng đế Sasanian.

Tới năm 602 biên giới xa mạc của Iran đã được các vị vua Al-Hirah xứ Lakhmid coi giữ, những vị vua này là người Ả Rập nhưng cai trị một quốc gia ở vùng đệm. Cùng năm đó Shahanshah (hoàng đế Ba Tư) Khosrow II Aparviz vội vàng hủy bỏ vương quốc Lakhmid khiến cho biên giới đất nước bị bỏ ngỏ trước những bộ lạc du mục ưa chiến tranh. Xa hơn về phía bắc, quận phía tây giáp với biên giới Đế chế Byzantine. Biên giới này dù nhiều dù ít vẫn được Syria và Iraq coi là biên giới hiện đại của mình và tiếp tục chạy xa về phía bắc tới Thổ Nhĩ Kỳ hiện nay, để Nisibis (Nusaybin hiện đại) làm pháo đài bảo vệ biên giới Sasanian trong khi người Byzantines chiếm Dara và Amida (Diyarbakir hiện nay) ở gần đó.